Fu costruita a metà del Cinquecento nel posto dove venne rinvenuto in una cappella abbandonata un dipinto al muro della Vergine di autore ignoto. La cappella venne in seguito ricostruita e affidata alla Confraternita di Santa Maria di Costantinopoli.
Lo scopo di edificare la chiesa nacque nel rispetto di una devozione di popolo offerta alla Vergine Madre di Dio in soccorso a tutti gli scampati dalla peste che affliggeva la città nel 1527. Sembra infatti che la vergine di Costantinopoli, venuta in sogno ad un donna del popolo abbia promesso protezione dalla peste in città e chiesto al contempo di costruire una chiesa nel luogo dove fosse stata ritrovata una sua immagine.
Una volta trovata per puro caso il dipinto della Vergine, a protezione di futura epidemia di peste si decise su pressione popolare di costruire la chiesa nello stesso posto del ritrovamento.
I lavori furono affidati all’architetto domenicano Fra’ Nuvolo e la chiesa venne consegnata completa alla città solo nel 1586 con l’appellativo di maggiore per distinguerla da altri edifici sacri omonimi sorgenti nelle immediate vicinanze.
La chiesa con il tempo divenne luogo sacro per invocare la protezione dalla peste e pregare la madonna contro la sua diffusione.
Si racconta addirittura che molti pellegrini malati di peste accorsi a Santa Maria di Costantinopoli ne venissero guariti e secondo molti nessun napoletano che si recava a pregare in quella chiesa la Madonna fu poi appestato.
La chiesa fu terminata alla fine del secolo XVI ed ampliata poi da frà Nuvolo.
La chiesa è situata all’ingresso di Via Costantinopoli e stretta tra le altre due monumentali chiese chiuse di San Giovanni Battista delle Monache e la chiesa di Santa Maria della Sapienza.
La facciata mostra, ad un’attenta valutazione, tre portali perchè un tempo l’interno delle chiesa era costituita da tre navate, in seguito unite.
L’interno si presenta a navata unica con cappelle laterali ed uno stupendo altare maggiore opera di Cosimo Fanzago che racchiude l’affresco quattrocentesco di Santa Maria di Costantinopoli.
Il soffitto in legno scolpito e finemente decorato con decorazioni in stucco bianco di Domenico Antonio Vaccaro, mostra uno stemma della Piazza del Popolo riprodotto anche sul pavimento e sul basamento del trono della Madonna ad indicazione che la chiesa appartiene sia alla città di Napoli, sia alla piazza del Popolo.
Gli affreschi della cupola e la volta dell’abside sono di Belisario Corenzio. La volta raffigura la Vergine e San Giovanni che supplicano la Santissima Trinità di liberare Napoli dalla peste.
Nella prima cappella destra troviamo una tavola del Cinquecento raffigurante la Madonna della Purità, mentre nella quarta è possibile ammirare un’ opera del pittore fiammingo Wenzel Cobergher raffigurante il Martirio di San Bartolomeo.
Nella seconda cappella di sinistra è conservato il dipinto di Fabrizio Santafede raffigurante l’Adorazione dei Magi.